Apolipoproteiini E:n vaihtelu liittyy koronavirustartunnan riskiin ja seurauksiin / Tablettimuotoinen TNF-estäjä ehkä löydetty

Uutiset
21.11.2022
Duodecim
Viikon nosto

Apolipoproteiini E:n vaihtelu liittyy koronavirustartunnan riskiin ja seurauksiin

Apolipoproteiini E (apoE) on tärkeimpiä lipoproteiinien rakennehiukkasia, ja se esiintyy tunnetusti väestössä polymorfisena. Kolme alleelia (ε2, ε3 ja ε4) määräävät eri yhdistelminä kuutta eri genotyyppiä ja fenotyyppiä. ε4 on paha poika, jonka kantajuus – erityisesti esiintyessään homotsygootissa muodossa – lisää riskiä sairastua Alzheimerin tautiin ja valtimotauteihin, ε3 on neutraali alleeli, kun taas ε2 on vaikutuksiltaan vaihteleva.

Suomalaistutkijat julkaisivat jo 2021 havaintoja siitä, että ε4-alleeli assosioituu vaikeaan COVID-19-tautimuotoon, aivojen mikroverenvuotoihin ja pitkittyneeseen COVID-oireyhtymään. Tutkijat totesivat itsekin, että assosiaation syiden tutkiminen vaatisi lisäselvityksiä, muun muassa koe-eläintutkimuksia.

Nyt New Yorkin Rockefellerin yliopiston tutkijat vahvistavat suomalaistutkijoiden havaintoja Nature-lehden tuoreessa artikkelissaan ja tarjoilevat myös kokeellista näyttöä siitä, että assosiaation taustalla on syy-seuraussuhde. He kehittivät siirtogeenisen hiirimallin, josta poistettiin hiiren oma apoE-geeni ja tilalle pantiin vaihtoehtoisesti jokin ihmisen kolmesta apoE-alleelista. Ja niinhän siinä kävi, että sekä ε4 että ε2 lisäsivät hiirten riskiä sairastua ja edelleen kuolla SARS-CoV-2-virustartuntaan verrattuna alleeliin ε3. Kahta ensin mainittua kantavilla hiirillä viruksen kuorma oli suurentunut ja immuunivaste poikkeavan vaimea. Yhdysvaltalaistutkijat pääsivät myös käsiksi Britannian UK Biobankin ihmisaineistoihin ja osoittivat, että apoE4-homotsygoottien osuus PCR-positiivisella SARS-CoV-2-viruksen kantajilla oli hieman suurentunut PCR-negatiivisiin verrattuna ja että apoE4-homotsygoottien kuolevuus koronatautiin oli apoE3-homotsygootteihin ihmisiin verrattuna kaksinkertainen.

Yhdysvaltalaiset tutkijat pohdiskelevat kovasti sitä, tulisiko apoE:n genotyypitys ottaa lisätyökaluksi SARS-CoV2-tartunnan saaneiden riskien stratifikaatiossa ja tulisiko myös tutkia sitä, pitäisikö koronarokotusohjelmien toteutuksessa ottaa huomioon apoE:n polymorfismin aikaansaamat riskierot. Näihin emme vielä vastausta tiedä, mutta voisi otaksua, että nyt julkaistut tutkimukset siivittävät ainakin havainnoivia aiheisiin liittyviä tutkimuksia.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8696243/

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05344-2

Tablettimuotoinen TNF-estäjä ehkä löydetty

Tuumorinekroositekijä-alfan (TNF) liikatuotannoilla on keskeinen merkitys useimpien tulehdussairauksien synnyssä ja taudinkuvassa. Biologisiin lääkkeisiin kuuluvat TNF:n estäjät ovatkin tyystin muuttaneet esimerkiksi nivelreuman, Crohnin taudin ja haavaisen paksusuolitulehduksen lääkehoidon, mutta ongelmana on se, että nämä lääkkeet joudutaan annostelemaan joko laskimonsisäisinä tai ihonalaisina ruiskeina.

Nyt korealaistutkijat ilmoittavat Science Signaling -lehden artikkelissaan löytäneensä pienikokoisen TNF:n estäjämolekyylin, joka estää toivotulla tavalla sekä hiiren että ihmisen soluviljelmissä TNF:n homotrimerisoitumista ja siten sen signalointia. Johtomolekyyli TIM1 esti TNF:n aiheuttamaa apoptoosia, tulehdusta välittävän NF-kappa-B:n muodostumista ja proinflammatoristen sytokiinien (IL-6 ja IL-8) tuotantoa. Pitemmälle kehitelty johdannainen TIM1c oli oraalisesti annettuna aktiivinen, ja sen antaminen polyartriittia poteville hiirille sai aikaan hiirten käpälien turvotuksen lievittymisen ja nivelten tulehdusindeksien vähenemisen. TIM1c:n vaikutukset olivat suun kautta tapahtuneen annostelun jälkeen samantapaiset kuin mitkä nähtiin antamalla parenteraalisesti biologista valmistetta eli etanerseptiä.

Kyseessä ovat siten vasta prekliiniset tutkimustulokset, mutta kehityssuunta voi olla merkittävä ja markkinat melkoiset, jos suun kautta otettavat TIM1-johdokset osoittautuvat tehokkaiksi ja turvallisiksi ihmisen tulehdustautien hoidossa. Aika näyttää.

https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abi8713

Kimmo Kontula

Tiedenostot -palstalla esitellään ajankohtaisia lääketieteeseen liittyviä kirjoituksia.